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Actualizado el 2026-03-11. Las cifras y descripciones siguen la literatura publicada, no el material promocional.
== Farmacología == Los fármacos que actúan sobre los receptores de acetilcolina pueden ser agonistas, agonistas parciales o antagonistas. Los agonistas pueden actuar como agentes despolarizantes, disminuyendo el potencial de membrana en las neuronas durante un tiempo de segundos o minutos, dependiendo de la concentración y el tipo de receptor. La exposición crónica al agonista puede conducir a una desactivación funcional duradera debido a una desensibilización rápida y persistente. Los agonistas parciales parecen estimular la liberación de dopamina en porciones más pequeñas que los agonistas como la nicotina, razón por la que se los ha estudiado como ayuda para dejar de fumar. La falta de especificidad de algunos de los agonistas nicotínicos es bien conocida, y supone un problema potencial cuando se utilizan para tratar enfermedades que requieren tratamiento centrado en un subtipo específico de nAChR. Entre estos agonistas no específicos se encuentran, por ejemplo, la aceticolina, la nicotina y la epibatidina, todos capaces de unirse a más de un subtipo de receptor.
Fuentes: es.wikipedia.org
El estudio del farmacóforo agonista nicotínico comenzó en 1970, cuando se propuso que la unión de los agonistas a los receptores se efectuaba mediante un enlace entre un átomo de nitrógeno cargado positivamente y un oxígeno carbonilo en la acetilcolina o un nitrógeno en la (S)-nicotina. Desde entonces, se ha demostrado que la presencia de un centro catiónico con un átomo electronegativo y un aceptor de un enlace de hidrógeno son características determinantes. La estereoquímica también es un factor de importancia en el farmacóforo, como se comprueba en el caso de la (S)-nicotina, entre 10 y 100 veces más potente que su isómero (R)-nicotina. El anillo azabicíclico de la epibatidina es otro ejemplo de una interacción estereoquímica favorable. Se ha sugerido que la distancia internitrogénica N+-N está relacionada con la afinidad agonista pero es un factor sujeto a debate. Una densidad electrónica baja en la proximidad del nitrógeno cargado positivamente y una densidad más alta cerca del anillo de piridina —en los compuestos que lo contengan— se considera un factor favorable.
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==== Agonistas de los nAChR musculares ==== Se han examinado diversos modelos para determinar las moléculas, grupos funcionales y conformaciones estereoquímicas con mayor afinidad hacia los nAChR. Usando un receptor muscular del subtipo (α1)2β1δγ se obtuvieron los siguientes resultados:
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anatoxina > epibatidinea > acetilcolina > DMPP >> cisteína > pirantel > nicotina > cicutina > tubocurarina > lobelina Es decir, la anatoxina presentó la mayor actividad y la tubocurarina, la más baja; la acetilcolina indujo una mayor duración de la apertura del receptor, a pesar de no ser tan potente como la anatoxina. Los resultados sugieren que los derivados de la anatoxina serían útiles para comprender la relación entre la estructura y la actividad para los receptores musculares. Los ésteres biscolina, entre los que se encuentra la succinilcolina, un relajante muscular de acción corta usado en anestesiología, son una clase de compuestos que pueden actuar como un agonista competitivo en nAChRs musculares, por lo que se usan para estudiar la influencia de la estructura en la función. Con un modelo de receptor (α1)2β1δγ de la raya torpedo, se comprobó que la potencia como agonistas de los ésteres biscolina aumenta con la longitud de la cadena. La eficacia, por otro lado, parece ser independiente de la longitud.
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La combinación de elementos estructurales de la acetilcolina y la nicotina, así como la reducción de la flexibilidad conformacional mediante el uso de un anillo de ciclopropano, ha llevado al descubrimiento de ligandos potentes y selectivos de nAChR del tipo α4β2. La potencia y selectividad están determinadas por la modulación de tres elementos estructurales, el enlazador, la sustitución en el grupo amino y el anillo de piridina. Los factores que dificultan la unión son el impedimento estérico en el grupo amino y los enlazadores con largas cadenas insaturadas o saturadas. Los enlazadores formados por grupos éter de cadena corta son más propensos a la unión, así como una o dos sustituciones en el anillo de piridina con halógenos u otros grupos. También se ha observado un aumento de la afinidad de unión con la sustitución en el grupo amino de tres diferentes amidas; la metilamida exhibe el más alto grado de unión, lo que se explica por una orientación estérica más favorable o la interacción hidrofóbica con el grupo metilo. La estereoquímica del nitrógeno y el anillo de la piridina y sus efectos estereoelectrónicos tienen un sutil efecto beneficioso en la unión a los receptores α4β2. El ligando de potencia más alta hallado es un éter de piridilo, con sustituciones de bromo en la piridina y amida metilada en el grupo amino.
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La búsqueda de agonistas potentes de los receptores de tipo α7 ha resultado en una serie de compuestos con un alto potencial como fármacos. Como ejemplo se puede citar SEN12333/WAY-317538, un compuesto con un perfil farmacocinético deseable y más afín a los nAChR α7 que a los α1, α3 y α4β2. El farmacóforo óptimo del agonista de los nAChR α7 está compuesto de tres partes. Hay una porción básica conectada a una cadena de carbono unida a una porción aromática por un puente de amida. El puente de amida se puede invertir sin afectar la potencia del agonista. Las porciones aromáticas con un grupo biarilo muestran más potencia que las que constan de un grupo monoarilo, y una sustitución en la posición 2 del grupo arilo aumenta aún más la potencia. La potencia es mayor para los agonistas con donor o aceptor de H+ en el último arilo del grupo biarilo. Un alto número de aceptores de enlace de hidrógeno podría disminuir la permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica, debido a la superficie polar de los agonistas específicos de los nAChR α7. Existen varios grupos amino cíclicos que pueden actuar como la porción básica sin grandes diferencias en la potencia; entre ellos se cuentan la piperazina, la piperidina y el morfolina. También puede desempeñar este rol una amina terciaria acíclica, pero los grupos de mayor volumen conducen a una pérdida de efectividad. Muchos derivados de quinuclidina, como la amida de quinuclidina, son agonistas de los receptores α7.
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Entre los factores que favorecen la potencia y la afinidad de estos agonistas se pueden mencionar una sustitución «para» en el anillo de quinuclidina y una la configuración estereoquímica 3-(R). Asimismo, se da una mayor actividad cuando un anillo de 5 miembros se fusiona a un residuo aromático, especialmente cuando el anillo fusionado es capaz de suministrar electrones deslocalizados al carbonilo de la amida. La actividad disminuye cuando el anillo condensado contiene un átomo con la capacidad de formar un enlace de hidrógeno. Se presume que la rigidez de la quinuclidina y la orientación ortogonal del puente de nitrógeno en relación con el grupo carbonilo de la amida son importantes para la unión óptima con el receptor. Aunque algunos de los derivados de la amida de quinuclidina más potentes son poco estables in vitro, la adición de un grupo metilo en la posición 2 del anillo de quinuclidina aumenta la estabilidad considerablemente.
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